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美國醫藥行業百舸爭流──專訪資深美中健康醫療產業投資專家唐馬克博士(上)(2018.3)

發布日期:2018-03-29




唐馬克博士認為,全球的製藥企業將迎來一個快速成長的時期,不論是政策傾斜、資本扶持、技術力量等等,無一不表明行業存在極大機遇,需要專業的投資人員去把握,百舸爭流,方顯價值本色。

☉文/莫利亞 鏡報紐約分社社長

☉圖/龔文謨 新華社簽約攝影師

唐馬克1964年出生於江蘇無錫。先後獲南京大學生物學學士,美國紐約大學司登商學院工商管理金融碩士學位(MBA),加州大學生物化學博士和哈佛大學公共健康碩士學位(MPH)。曾先後在紐約洛克菲勒大學攻讀博士後並任職講師。在新澤西州立大學魯特戈斯商學院擔任生物科技金融主任,教授生物風險投資、生物技術投資銀行和企業業務發展。是中國大陸留學生中最早在華爾街從事生物科技投資銀行業務的華人之一;是發掘亞洲生物科技產業的先導之一;也是美國華爾街知名華人生物技術金融家和風險/私募基金投資人。現任紐約瑞健資本(Good Health Capital)董事總經理,上海健康產業投資基金共同創始合夥人和美國GCA醫藥有限公司董事會主席。他在生物技術跨境投資和兼併領域擁有二十幾年的從業經驗。

馬克博士28日由上海出差在超級風暴之際返回紐約,應鏡報月刊紐約分社社長誠摯邀請,欣然地接受了專訪:他全面總結和權威解讀了2017美國生物製藥行業的概況;對2018醫藥行業的展望則表示樂觀。

美國醫藥市場發展迅速

馬克博士表示,2017年美國醫藥市場發展迅速,各項里程碑事件逐一發生。從剛剛落下帷幕的2018 JP摩根健康大會來看,大型藥企的生存環境得到了有效的改觀;跨國藥企有許多重磅藥;現金流和利潤有了改善和保證;研發得到了大藥廠的重點關注。政治因素也是大藥企需要考慮的一個方面。白宮易主後,對藥價問題的態度是藥企們考慮的重點環節。所幸政府的注意力目前早已轉換到別的方面。隨着藥品定價的問題不再那麼咄咄逼人,受到外界密切關注的研發資產和重要新藥的推出,尤其是在腫瘤免疫和罕見病領域,將為2018年的醫藥市場定下主基調。馬克博士認為,美國稅制改革的通過,其中包括對回流資金的減稅,可能會推動新一輪併購行動,扭轉2017年的低迷氛圍。稅收改革可以成為「推動器」,說明行業完成更多的交易。當然,交易最終還是取決於價格與資產價值的評估和戰略契合。

一、併購交易:製藥巨頭重新活躍 在近期併購方面,吉利德以119億美元的高價收購了Kite製藥,強生以300億美元收購Actelion。不僅如此,在近些時候,賽金(Celgene)表示計劃花費高達70億美元收購Impact Biomedicine。同時,日本武田製藥則宣布計劃以約6.25億美元的價格收購TiGenix。除了大中型的製藥企業被戰略併購以外,很多小型創新製藥公司也被市場所看好。

投資人目前也看好2018年上半年的醫藥公開市場,認為好的公開市場將有利於生物技術公司準備首次公開募股(IPO)。IPO市場將為高質量生物技術交易敞開大門。

二、美國FDA高效率:2017年批准的新分子實體創下新高 關於新藥研發方面,2017 FDA 共批准了 46 個新分子實體 (NME),相比近期15年高點多出兩個。這個數字僅次於 1996 年的 53個,位居歷史第二。

FDA批准的新藥涵蓋的適應症非常廣泛。癌症治療藥物佔比最高,共12個藥物獲得批准,大約佔全部獲批NME26%。在2018年,製藥行業的大部份創新活動將繼續聚焦在熱點的腫瘤免疫(I-O)領域。製藥公司正在利用創新性靶標(比如IDOLag3CSF-1R)對一些重要的I-O組合藥物開展試驗工作,針對一線肺癌治療的試驗結果也都將受外界關注,其中包括百時美施貴寶Checkmate-227,阿斯利康Mystic試驗,以及羅氏從Impower-150試驗的數據。FDA給予德國默克和輝瑞共同開發的靶向於 PD-1/PD-L1 藥物 Bavencioavelumab)「加速批准」,此藥將用於治療患有轉移性梅克爾細胞癌(MCC)的12歲及以上的兒童和成年患者,包括以前沒有接受過化療的患者。

獲得批准的癌症藥物中,有一些預測將在5年內成為重磅炸彈藥物。有報道認為,其中之一是諾華的Kisqaliribociclib)。這個藥物被批准與芳香酶抑制劑聯用,用於激素受體陽性(HR+)、HER2 陰性、晚期或轉移性乳腺癌絕經後女性患者的一線內分泌治療。2017 年有幾個中樞神經系統疾病的藥物獲得了批准,其中,羅氏旗下基因泰克的 Ocrevusocrelizumab)獲得了 FDA 的批准,成為首個也是僅有的一個用於復發性和原發性進行性多發性硬化症(MS)的藥物 (MS 最常見的兩種類型),曾被FDA以生產問題推遲的類風濕關節炎(RA)藥物 sarilumab20175月也被批准,成為賽諾菲和 Regeneron 合作的第二個獲得 FDA 批准的產品。20173月特應性皮炎藥物 Dupixentdupilumab)獲得 FDA 的批准。

三、2017年罕見病新藥非常活躍熱門 近幾年孤兒藥也是FDA重點關注的項目。自1983年開始,FDA就設置了「孤兒藥物」的稱號。這些藥物或生物製品是針對在美國患病人數少於20萬名患者的疾病預防、治療或診斷。獲得孤兒藥資格的藥物,通常會得到部份臨床研究和測試費用的稅收抵免,用戶費用的免除以及對於特定適應症的七年市場營銷獨佔權。自創立以來的34年中,FDA一共批准了600多個孤兒藥。

除了孤兒藥的稱號,罕見病藥物也有較高的機率獲得「突破性藥物」以及「優先審查」的資格。在2017年的前十個月,FDA一共批准了50個孤兒藥物,創下歷史新高。 在2017年獲批的罕見病藥物中,據報道,還出現了數個第一: 首個獲得批准的基因CAR-T治療癌症:諾華Kymriah。用於治療急性淋巴細胞白血病,含有針對CD19的嵌合抗原受體(CAR-T)的慢病毒載體轉導的自體T細胞; 首個批准的治療轉移性merkel細胞癌的藥:Bavencio。這個avelumab單抗是由德國默克、輝瑞和禮來共同研製;首個被批准用於青少年的丙肝的直接抗病毒藥物:吉利德的lesipasvir 和索非布韋的組合用藥;首個FDA批准的Batten病治療新藥:cerliponase-alfa;第一個針對側索肌萎縮(ALS)患者的新療法:依達拉奉;第一個批准的治療慢性移植物抗宿主疾病(GVHD)的藥物:依魯替尼以及第一個治療美洲錐蟲病的藥物:benznidazole

腫瘤領域也正在成為孤兒藥批准的主要推動力,2017年大約 40% 獲批的孤兒藥涉及腫瘤領域。這表明越來越多的腫瘤藥物針對的是更小的患者群。

四、細胞和基因療法吸眼球 隨着突破性的細胞和基因療法的到來,以及大量的腫瘤免疫產品蜂擁而上,產品市場活力處於即將爆發的狀態。2017年權威雜誌《科學》評選的十大科學突破中,基因療法的勝利和單碱基編輯共同成功入選。

一方面,基因編輯開始逐漸進入臨床試驗階段。201711月,Sangamo Therapeutics公司宣布,其針對II型粘多糖貯積症的在研療法SB-913完成了首例患者給藥,成為基因編輯首次在患者體內應用治療。Sangamo應用的鋅指核酸酶基因組編輯技術能永久將患者缺乏的IDS基因插入到人體的基因組內。12月,CRISPR Therapeutics宣布提交CTX001在β-地中海貧血中的臨床試驗申請。這也代表了CRISPR基因編輯進入臨床試驗階段。

另一方面,各大基因編輯技術也在不斷向更安全、更精準方向演化發展。其中對基因治療帶有深遠影響的是單碱基編輯。201710月,華人科學家張鋒團隊在權威雜誌《科學》上發表了一篇文章,團隊開發的全新CRISPR系統,能有效地對RNA中的腺嘌呤(A)進行單碱基編輯,把A矯正成G(鳥嘌呤)。華人科學家劉大衛也在權威雜誌《自然》上發表文章,其採用的基因編輯技術,可實現C(胞嘧啶)與T(胸腺嘧啶)、AG之間的互換。這預示着對於基因突變疾病的治療前景。

五、人工智慧(AI)應用於新藥開發 伴隨着AI的迅猛發展,其在製藥行業也得到了一定的應用和充足的想像空間。 AI技術的不斷成熟有可能會給人們帶來意想不到的驚喜。藥企在AI領域啟動合作計劃與相應布局,在2017年開始初見趨勢。20175月,賽諾菲與英國人工智慧藥物發現平台Exscientia達成價值近2.8億美元的合作,借助AI設計治療糖尿病和心血管疾病的藥物,與大藥企合作的幾家初創AI企業大多集中在兩方面。通過AI技術快速高效地設計、發現新候選藥物。由數據驅動的AI通過機器學習和深度學習,對大量數據的整合「學習」找到驅動疾病的基因或通路,發掘新的模式和關聯。AI還可以通過預先建模,對藥物設計、理化性質和臨床結果進行模擬。

也有一些AI企業建立起自己產品線。2016年與楊森有所合作、歐洲的AI初創公司Benevolent目前共開發出24個候選藥物,其中已有產品進入臨床IIb期試驗。另有一些AI初創公司在做確定藥物靶點、尋找已上市藥物新用途、設計優化臨床前和臨床試驗以及臨床試驗患者招募等工作。

AI在藥物開發領域的這些應用方向往往意味着時間、成本的大幅節約,新藥開發成功率的提高。這是AI被寄予覆蓋新藥開發全流程厚望的重要原因。目前,AI的應用還在起步階段,沒有通過這項技術上市的藥物,還需要更多時間和實例來證明虛擬篩選能夠在真實世界獲得成功。

六、CAR-T療法進軍實體瘤 2017年製藥界還有一件明顯的大事就是CAR-T進軍實體瘤。CAR-T、體內基因治療等手段不僅治療效果卓越,甚至可能一次性治癒疾病,因此被寄予厚望。相關產品展現不俗的進展,並顯示出向覆蓋更廣的治療領域和更精准的方向推進的趨勢。

諾華的KymriahKite PharmaYescarta獲批上市,是2017年唯二的兩款CAR-T藥物,獲批時間僅相隔兩個月。而新靶點的興起是CAR-T在血液腫瘤中應用的重要趨勢。已獲批的兩個CAR-T產品均針對CD192017年從ASCO(美國臨床腫瘤學會)年會到ASH(美國血液學會)年會,最亮眼的數據都來自B細胞成熟抗原(BCMA)這一靶點,顯示出極大的潛力。BCMA廣泛存在於多發性骨髓瘤細胞中,因此成為多發性骨髓瘤一種重要的生物標誌物。Bluebird BioCelgene合作開發的針對難治復發性多發性骨髓瘤的bb2121,則在ASH會議上宣布了Ⅰ期臨床試驗數據。數據顯示,94%患者實現客觀緩解,56%患者實現完全緩解。 Kite也在去年8月向FDA遞交其靶向BCMAKET-586IND申請。Cellectis的通用型CAR-T療法UCART123 20172月獲FDA批准進入臨床試驗,成為全球首款獲批臨床的通用型CAR-T。由於UCART123的臨床試驗造成一名患者死亡,不得不暫停,直到11月對安全性重新設計之後,才被FDA允許繼續進行。

在這個領域中,中國企業也緊跟。ASCO會議上,南京傳奇公司公布了靶向BCMALCAR-B38M的臨床試驗數據,該療法針對復發耐藥多發性骨髓瘤的客觀緩解率達到100%14名患者的症狀達到了嚴格的完全緩解,5名出現部份緩解。

因為靶點專一性要求非常嚴格、實體腫瘤異質性、腫瘤微環境抑制等原因,CAR-T在實體瘤中應用一直存在不小的瓶頸。而由於可以靶向細胞內抗原,TCR-T在實體瘤中的應用更被業界看好與關注。目前,已有一些TCR-T產品初現不錯的療效。但是這些新藥開發技術進展還面臨不少挑戰,與實現業界期待尚有距離。在推動、驗證的過程中,依然需抱持理性與謹慎的態度。

七、基因治療精準「編輯」 首個基因療法Luxturna也很幸運,比業界預計提前一個月獲批上市,成為首個用於治療遺傳性黑蒙症(IRD)的藥物。

2017被視作基因治療的大年,不僅因為一個產品的獲批,還因為一批基因療法均有良好的進展。靶向轉錄、翻譯過程中另一重要遺傳物質RNA,也漸成近年來藥物開發的重點並取得相當進展。但是很多疾病有非常複雜的致病機理,涉及到多基因,也涉及到DNA的缺失、增添、突變等更為複雜的情況。而目前,基因治療更多關注在致病機理明確的單基因遺傳病中,如血友病等。治療方向大多是缺乏什麼基因,就利用病毒載體輸送相應的基因,表達蛋白行使正常的功能。另外,基因與RNA的遞送也是掣肘其安全性、有效性的因素。早期基因療法失敗就是因為攜帶改造基因的病毒載體被錯誤地遞送到基因組的其他位置,引起免疫反應和致癌風險。最後,siRNA遞送也僅在肝臟、皮膚、眼睛等領域較為成熟。

八、中美合作不斷增長 另外值得思考的問題是與中國市場的關係。無論是大公司還是創新公司,都會涉足中國業務成長和與中國企業合作等話題。中國企業和投資者海外併購和投資的案例近來不斷增加。中國創新藥的崛起,還可以從另一方面來體現。那就是國外生物醫藥公司引進中國藥企自主研發創新藥的海外權益的案例越來越多,交易規模也越來越高。僅在過去數月間就有一些令人印象深刻的交易,其中最著名的是中國的南京傳奇公司與楊森生物技術公司簽署了開發CAR-T候選LCAR-B38M的交易,涉及高達3.5億美元。

九、2018美國醫藥行業展望 隨着美國製藥行業的研發線日趨老化以及一些大型藥企遭受生物類似藥的威脅,2018年行業併購可能會出現上升的趨勢。專家預測生物醫藥風險融資將會迎來又一個創紀錄的年份。首次公開募股(IPO)上半年將繼續敞開大門。隨着藥品定價的問題不再那麼咄咄逼人,研發資產和重要新藥的推出(尤其是在腫瘤免疫和罕見病領域)將為今年的醫藥市場定下主基調。美國稅制改革的通過(其中包括對回流資金的減稅)可以成為「推動器」,幫助行業完成更多的交易,可能會推動新一輪併購行動,扭轉2017年的低迷氛圍。當然交易最終還是取決於價格與資產價值的評估和戰略契合。

馬克博士認為,總而言之全球的製藥企業將迎來一個快速成長的時期,不論是政策傾斜、資本扶持、技術力量等等,無一不表明行業存在的極大機遇,需要專業的投資人員去把握,百舸爭流,方顯價值本色。

2018210日於紐約春暉室

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